高血压的联合用药

　　北京协和医院  方理刚

《中国高血压防治指南》提出，2级及2级以上高血压患者常需联合应用降压药以使血压达标。一、联合用药的重要意义高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大型临床研究  HOT、VALUE  研究均表明单药治疗有效者只有近  1/3  。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。美国  JNC7  降压治疗方案指出，  2  期以上高血压（≥  160/100mmHg）多数需  2  种以上降压药联合应用，通常为噻嗪类利尿剂加血管紧张素转换酶抑制剂  (ACE)  或血管紧张素  II  受体拮抗剂  (ARB)  或  β  受体阻滞剂或钙拮抗剂（CCB）并且血压比目标血压  >20/10mmHg  以上，初始治疗即应两种药物联用。  WHO/ISH  强调  30%  病人需要三种或更多的降压药治疗。联合用药可使有效率增至  75-90%，并增加患者的依从性。  研究表明当两药联用时，其降压幅度基本是两种单药降压幅度之和，此时联合用药具“相加效应”，而不良反应较两种单药之和小，即相互抑制另一药物引起的不良反应。  此外联合用药有利于多种危险因素和并存疾病得到控制，保护靶器官，减少心血管事件。二、联合用药的原则联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，副作用最好相互抵消或少于两药单用。为简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日一次，疗效持续  24  小时以上。选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌。

联合用药有各药按需剂量配比处方和固定配比复方两种方式。较好固定复方剂如代文（缬沙坦  +  氢氯噻嗪），海捷亚（氯沙坦  +  氢氯噻嗪）、安博诺（厄贝沙坦  +  氢氯噻嗪）。2003  年《欧洲高血压协会  -  欧洲心脏协会高血压治疗指南》提供了一个联合治疗的药物搭配图，  即常见的六种抗高血压药的配合。常见的六种药物为α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB  。粗线条表示最合理的联合方式，方框内为对照干预研究中证实有益的降压药种类。治疗开始采用小剂量单一用药的优点在于能够发现病人对哪种药物反应最佳，但降低了治疗的依从性。  Progress  试验表明起始治疗采用联合用药是有效的。如血压控制不满意，可加大剂量或小剂量联合应用第三种药物。

ACEI  或  ARB  可预防肾脏疾病的进展，是合适的初始用药。常规推荐利尿剂或其它降压药与一种  ACEI  或  ARB  联合应用  。有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和  ACEI；利尿剂和  ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和  β受体阻滞剂；钙拮抗剂和  ACEI；钙拮抗剂和  ARB；钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多  高血压合并肾脏疾病患者，  90%  以上需  3  种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。两类或更多降压药联合用药示例：

(1)  噻嗪类利尿剂和  β  受体阻滞剂：用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。

(2)  噻嗪类利尿剂和  ARB：用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。

(3)  噻嗪类利尿剂和ACEI：用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。  ACEI  抑制  RAAS，使  AngII  减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。

(4)  CCB(  二氢吡啶类  )  和利尿剂：用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。两者均可兴奋交感神经系统。理论上无相加降压作用，临床试验联合应用较单药疗效增加。

(5)  CCB（二氢吡啶类）和  β阻滞剂：用于高血压并冠心病。降压有叠加作用，并中和彼此触发的反馈调节。

(6)  CCB（二氢吡啶类）和  ACEI：  适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。两药联用有效控制率可达  80%  以上，  ACEI  抑制  CCB  心动过速和踝部水肿的副作用。

(7)  CCB(  二氢吡啶类  )  和  ARB：适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。

(8)  β阻滞剂和ACEI：适用于高血压并心肌梗死，高血压并心力衰竭，高肾素型高血压。二者均作用于肾素、血管紧张素系统，理论上合用无明显协同作用。

9)  ACEI和ARB：适用于高血压伴糖尿病肾病，减少蛋白尿优于单药治疗。

(10)α受体阻滞剂和  β受体阻滞剂：用于急进性高血压。  β受体阻滞剂抵消α受体阻滞剂的反射性心动过速，而后者抵消前者所致的代谢异常。合用降压作用协同放大。

(11)  噻嗪类利尿剂  +  保钾利尿剂：保持钾的平衡。

(12)  其他：  ACEI+CCB+  利尿剂；  ARB+CCB+  利尿剂；  ACEI+  β  受体阻滞剂  +  利尿剂；  ARB+  β受体阻滞剂  +  利尿剂；  ACEI+  β  受体阻滞剂  +CCB；  β  受体阻滞剂  +  钙拮抗剂  +  利尿剂

　　高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者的不同的临床情况而制定方案联合用药时应个体化，应考虑每个患者的用药史、合并的其它疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素。在低剂量两药联用后，如血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第三种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量。如血压仍未达标，三种药物加至有效剂量。三、ARB和噻嗪类利尿剂合用ARB  和噻嗪类利尿剂两者合用具有明显的优势。优势一：噻嗪类与  ARB  联用对  RAAS  和容量机制进行双重阻断。血管紧张素  II  与血管紧张素  II  受体  AT1  结合，引起血管收缩、醛固酮分泌、心肌增生、氧化应急和炎症反应。  ARB  阻断血管紧张素  II  与  AT1  的结合，起到降压和靶器官保护作用。噻嗪类利尿剂抑制远曲小管近端和亨利氏袢升支远端，抑制钠重吸收，间接减少血浆容量起到降压作用。优势二：  ARB  和利尿剂具协同作用  。利尿剂因减少血容量而激活  RAAS，而  ARB  能抑制  RAAS,  从而产生协同降压作用。优势三：  ARB  可减少利尿剂引起的醛固酮增加而导致的低钾不良反应。噻嗪类抑制远端输尿管对尿酸的排泄，从而产生高尿酸血症，而有的  ARB  可能通过促进远端输尿管对尿酸的排泄而纠正噻嗪类所致的血尿酸增高。ACEI  和  ARB  同为  RAAS  系统阻断剂，与利尿剂联合用有协同降压作用。但  ACEI  不能完全阻断血管紧张素  II  的生成，因为通过心脏糜酶、紧张肽、CAGE  等旁路亦可生成血管紧张素  II，此外  ACEI  抑制缓激肽等降解，使咳嗽、血管神经性水肿发生率增加，降低患者用药的依从性。  ARB  可避免这些不利影响。四、循证医学国内外大量大型抗高血压临床药物研究充分表明了联合降压的有效性和益处。2005  年  5  月公布的  INCLUSIVE  研究是对老年患者、糖尿病、代谢综合征和不同人种进行的抗高血压研究，结果表明依贝沙坦和氢氯噻嗪固定剂量联合治疗使  77%  的患者收缩压达标，  83%  的患者舒张压达标，两者均达标者为  69%  。1998  年进行的一项病例数达  871  例轻中度高血压患者的双盲随机安慰剂对照研究表明，治疗  8  周后，复代文降低收缩压和舒张压分别达  11.8mmHg  和  16.5mmHg  ，明显优于单用氢氯噻嗪或缬沙坦。对一  690  例患者进行随机双盲平行组研究，予结果表明缬沙坦  80mg/  缬沙坦  80mg+  氢氯噻嗪  12.5mg  和氨氯地平  5-10mg  疗效相当  ,  而缬沙坦  /  缬沙坦  +  氢氯噻嗪不良反应发生率  (1.5%)  显著低于氨氯地平  (5.5%,p=0.006)  。COSIMA  研究入选  464  例经氢氯噻嗪  12.5mg  无效的轻中度高血压患者，分别予安博诺（厄贝沙坦  150mg+  氢氯噻嗪  12.5mg  ）与缬沙坦  80mg+  氢氯噻嗪  12.5mg  比较，结果前者联合用药的疗效显著优于后者，两组差异在清晨更为明显  ,  这可能与厄贝沙坦有更长的药物作用时间有关。此研究表明，不同的  ARB  的选择决定了联合治疗的疗效。对中国的高血压患者的研究表明，安博诺治疗轻中度原发性高血压  ,8  周时舒张压  <85mmHg  的达标率为  83.59%  。VALUE  研究对比氨氯地平加氢氯噻嗪与缬沙坦加氢氯噻嗪，结果表明缬沙坦比氨氯地平能更好地降低高危高血压患者新发糖尿病的发生率，氨氯地平加利尿剂能使血压降得更低一些，致死及非致死心梗事件明显低于缬沙坦加利尿剂。这表明不同的药物组合获益不同。LIFE  研究表明，虽然血压降低非常重要，但在血压降幅相同的情况下，以氯沙坦为基础的联合治疗方案能提供额外的益处。  LIFE  是一项前瞻性、随机、双盲、平行研究，入选血压为收缩压  160-200mmHg  和或舒张压  95-115mmHg  之间，随机分配接受氯沙坦或阿替洛尔初始治疗，降压疗效不足的情况下加用氢氯噻嗪。结果显示在血压降幅相似的情况下，与阿替洛尔组比较，氯沙坦组显著降低致死和非致死性卒中发生危险达  25%,  降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中发生危险  13%,  并使房颤减少  33%,  新发糖尿病减少  25%,  左室肥厚改善要比阿替洛尔组明显。还有其它一些试验如  ANBP2  、  SCOPE  、  MOSES  和  ASCOT  等，都提示不同降压方法对临床转归的不同影响。2005  年  9  月的欧洲心脏病学会年会上公布的  ASCOT-BPLA  研究是至今为止规模最大、在高血压并且至少合并其他三项危险因素的人群中评价不同降血压治疗方案长期有效性的临床研究。入选的血压标准为  ≥  160/100mmHg  （未接受降压治疗）或  ≥  140/90mmHg(  接受降压治疗  )，目的比较传统的  β  受体阻滞剂阿替洛尔  +  噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪的联合治疗与钙拮抗剂氨氯地平  +ACEI  培哚普利（雅施达）联合治疗有效性，平均随访  5.5  年，结果氨氯地平  +  培哚普利联合治疗的降压效果优于阿替洛尔  +  苄氟噻嗪的联合治疗，研究结束时氨氯地平合用培哚普利、阿替洛尔合用苄氟噻嗪的比例分别为  85.7%  和  91.4%.  与阿替洛尔  +  苄氟噻嗪组比较，氨氯地平  +  培哚普利组所有原因病死率和心血管病病死率分别下降  11%  和  24%  。卒中发生率下降  23%、冠脉事件下降  16%、新发糖尿病下降  23%，且表明氨氯地平  +  培哚普利的联合治疗具有对血糖、血脂、血清肌酐有益、钙拮抗剂抗动脉粥样硬化等降压以外的疗效。因此联合用药时尽可能发挥各药降压作用以外的优势。各类抗高血压药物都具有应用的优势人群  。钙拮抗剂的优点包括：对低肾素活性和老年患者有较好的降压效果；高钠摄入不影响疗效；适用于合并糖尿病患者；具抗动脉粥样硬化作用；较  ACEI、利尿剂、β  阻滞剂更能降低脑卒中的相对危险。  HOT-CHINA  研究，共入选  5  万多例中国高血压病人，  10  周时  44.3%  使用波依定  5mg  达标，  39.1%  需合用小剂量  β  阻滞剂或  ACEI  达标。

同种抗高血压药间又有不同的特点，如替米沙坦是唯一一个激活  PPARr  的  ARB，  PPARr  是一种核激素受体，能提高胰岛素敏感性，降低血脂和脂肪酸水平，减轻血管和脂肪组织的炎症反应，抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖和脂肪的重新分布。厄贝沙坦仅有非常弱的激活  PPARr  作用，其它  ARB  均不能激活  PPARr  。  LIFE  研究表明，氯沙坦可减少新发房颤发生率，可能是其对特定心房肌作用的结果，这种心肌组织存在  AT1  受体，或者是心房容积减少的间接作用。此外氯沙坦是被发现有降低尿酸作用，机制在于氯沙坦分子具有阻断尿酸重吸收的作用。因此氯沙坦与利尿剂联用可以抵消氢氯噻嗪或吲达帕胺引起的尿酸升高。国内最大规模的随机、双盲、安慰剂对照的抗高血压临床试验  FEVER  研究入选患者至少具有  1  个或  2  个危险因素，氢氯噻嗪导入期平均血压为  159/93mmHg,  随访  6  月后，安慰剂联合利尿剂组平均血压  142.5/85mmHg,  非洛地平联合利尿剂组为  137.3/82mmHg；随访  60  月结束时，安慰剂组收缩压（<140mmHg）和舒张压  (<90mmHg)  达标率分别为  43.5%  和  70.2%,  非洛地平组分别为  55.4%  和  79.0%，与安慰剂组比较，非洛地平组主要终点事件脑卒中、发生率下降  28%,  心血管事件发生率下降  28%、所有心脏事件下降  34%、冠脉事件下降  32%、全因死亡率下降  30%、心血管病死亡率下降  32%  。因此联合非洛地平联合利尿剂有叠加效应，具有更高的达标率，更好地降低心血管病的发生率和病死率。ASCOT  的基础用药是  ACEI+CCB(  培哚普利和氨氯地平  )，LIFE  的基础用药是  ACEI+  利尿剂  (  氯沙坦和氢氯噻嗪  )，均优于β受体阻滞剂  +  利尿剂组合  (  阿替洛尔  +  氢氯噻嗪  )  。

　　要点总结：·在单药难以控制或中重度的高血压患者，联合药物治疗可控制大多数患者的血压·联合治疗显著改善高血压的控制率，减少心血管发病率和病死率